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發(fā)酵食品中氨基甲酸乙酯污染及其毒性研究進展

文檔作者：崔霞, 苗虹, 趙云峰, 吳永寧文檔來源：國家食品安全風險評估中心衛(wèi)生部食品安全風險評估重點實驗室,		點擊數(shù)：	更新時間： 2025年06月16日
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上一篇：發(fā)酵食品中的生物胺問題及控制對策分析

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第5 卷 第9 期 食品安全質量檢測學報 Vol. 5 No. 9
2014 年9 月 Journal of Food Safety and Quality Sep. , 2014
基金項目: 國家重點基礎研究發(fā)展計劃(973 計劃)(2012CB720804)
Fund: Supported by the National Basic Research Program of China (973 Program) (2012CB720804)
*通訊作者: 吳永寧, 研究員, 主要研究方向為食品安全。E-mail: Wuyongning@cfsa.net.cn
*Corresponding author: WU Yong-Ning, Professor, China National Center for Food Safety Risk Assessment, Beijing 100021, China. E-mail:
Wuyongning@cfsa.net.cn
發(fā)酵食品中氨基甲酸乙酯污染及其毒性研究進展
崔 霞, 苗 虹, 趙云峰, 吳永寧*
(國家食品安全風險評估中心 衛(wèi)生部食品安全風險評估重點實驗室, 北京 100021)
摘要: 氨基甲酸乙酯(ethyl carbamate, EC)是在食品發(fā)酵過程中產(chǎn)生的一種化學污染物, 廣泛存在于發(fā)酵食
品和酒精飲料中。對于嚙齒類動物, 氨基甲酸乙酯是一種多位點致癌物, 可以導致動物發(fā)生肺癌、淋巴癌、肝
癌和皮膚癌等疾病。國際癌癥研究機構(IARC)已將其認定為2A 級致癌物, 鑒于其對人類具有潛在的致癌性,
氨基甲酸乙酯污染已成為近年來國際社會高度關注的食品安全熱點問題之一。本文總結了當前國內外氨基甲
酸乙酯的研究現(xiàn)狀, 對其理化特性、代謝途徑、毒性、在發(fā)酵食品中的污染情況及各國限量標準進行了綜述。
最后建議我國相關部門應積極開展氨基甲酸乙酯安全問題調查和研究, 幫助企業(yè)改進生產(chǎn)工藝, 建立國家限
量標準, 以利于與國際接軌, 促進我國發(fā)酵食品相關工業(yè)長期健康發(fā)展。
關鍵詞: 氨基甲酸乙酯; 毒性; 污染
Research progress on toxicity and contamination of ethyl carbamate
in fermented foods
CUI Xia, MIAO Hong, ZHAO Yun-Feng, WU Yong-Ning*
(Key Laboratory of Food Safety Risk Assessment, Ministry of Health, China National Center for Food Safety Risk
Assessment, Beijing 100021, China)
ABSTRACT: Ethyl carbamate is a kind of chemical contaminants which is formed as a by-product of
fermentation processes, with widespread occurrence in fermented foods and alcoholic beverages. For the rodent
animal, ethyl carbamate is recognized as a multisite carcinogen, which can cause lung cancer, lymphatic cancer,
liver cancer, skin cancer and other diseases in animals. Recently, International Agency for Research on Cancer
(IARC) upgraded its classification of ethyl carbamate to group 2A. On considering of its potential
carcinogenicity to humans, ethyl carbamate pollution has become one of the hot issues of food safety in the
world. The present paper summarized the current status of research about ethyl carbamate, and gave a review
from the following aspects: the contamination level in fermented foods, limits of each states, metabolic
pathways, and toxicity and so on. Finally, we suggested the relation departments should carry out the food
safety surveys and studies about EC actively. In order to meet the international standards and facilitate the
long-term healthy development of fermented food industry, we should help enterprises to improve production
processes and establish our national limits as soon as possible.
KEY WORDS: ethyl carbamate; toxicity; contamination
2618 食品安全質量檢測學報 第5 卷
1 引 言
氨基甲酸乙酯(ethyl carbamate, EC) 又名脲烷
(urethane), 是食品發(fā)酵和貯藏過程中的天然產(chǎn)物, 廣泛存
在于酒精飲料(白酒、葡萄酒、黃酒等)、面包、腐乳、酸
乳酪、醬油等發(fā)酵制品中[1-7]。已有的研究表明, EC 可導致
嚙齒類動物出現(xiàn)肺腫瘤、淋巴癌、肝癌、皮膚癌等疾病, 是
一種多位點致癌物[8-11]。自上世紀70 年代起, 人們對EC
致癌效應及其致癌機制展開了系統(tǒng)的研究。2007 年, 國際
癌癥研究機構(International Agency for Research on Cancer,
IARC)將氨基甲酸乙酯分類由2B 級(“或可能令人類致癌的
物質”)改為 2A 級(“可能令人類致癌的物質”)[12,13], 與丙
烯酰胺并列。美國國家毒理計劃將其列入“有理由預料引起
癌癥的物質”名單。
氨基甲酸乙酯污染是近年來國際上新出現(xiàn)的食品安
全問題, 被認為是繼黃曲霉毒素之后食品安全領域又一重
要問題。國際上對其在食品安全領域的關注程度日益增加,
自2002 年以來, 聯(lián)合國糧農(nóng)組織(Food and Agriculture
Organization, FAO)已將氨基甲酸乙酯列為重點監(jiān)控物質之
一。但受多方面因素的限制, 到目前為止我國仍沒有制定
有關EC 的限量標準, 也沒有引起足夠的重視[14,15]。隨著我
國人民生活水平的提高, 人們對酒飲料的消費也成逐年上
升趨勢, 尤其是黃酒、葡萄酒等營養(yǎng)豐富的酒精飲料更是
人們消費的熱點, 因此, 由EC 帶來的潛在危險也日趨嚴
重。我國急需開展EC 的調查和研究, 建立國家限量標準,
幫助企業(yè)改進生產(chǎn)工藝, 以利于與國際接軌, 促進我國發(fā)
酵酒工業(yè)以及發(fā)酵食品工業(yè)長期健康發(fā)展。
2 氨基甲酸乙酯的理化特性
氨基甲酸乙酯為無色無味晶體, 分子式為C3H7NO2,
分子量89.1, 沸點182~184 ℃, 熔點48~50 ℃, 燃燒點
92 ℃。氨基甲酸乙酯在常溫、常壓下穩(wěn)定, 不易揮發(fā), 可
溶于水、苯、乙醇、乙醚、氯仿和甘油等溶劑, 在水中的
溶解度大約為2 g/mL, 在有機溶劑中溶解度稍低[16,17]。
3 氨基甲酸乙酯代謝
已有的研究表明給實驗動物口服、注射或在皮膚上涂
抹EC, 均能夠快速被胃腸道和皮膚幾乎完全吸收, 然后分
布于體內各組織, 并能快速排出體外。對小鼠的研究表明,
超過90%的EC 能在6 h 內分解, 以二氧化碳的形式排出體
外。已有的研究發(fā)現(xiàn), 在生物體內EC 主要有三種代謝途
徑[18-12], 如圖1 所示[21]: 一是水解作用, 包括N 的羥基化、
C 的羥基化以及支鏈的氧化, EC 主要被肝臟中的微粒酯酶
水解形成乙醇、氨和二氧化碳。對于嚙齒類動物, 大約5%
的EC 隨尿液和糞便排泄出去, 超過90%的EC 被水解; 二
是側鏈氧化作用, 約0.5%的EC 被細胞色素P450 氧化為乙
烯基-氨基甲酸酯(vinyl carbamate, VC), 隨后形成環(huán)氧乙
烯基甲酸甲酯(vinyl cerbamate epoxide, VOC), 這種環(huán)氧化
物在體內形成DNA 加聚物, 造成DNA 雙鏈的損壞, 從而
導致細胞癌變; 三是較為普遍的羥基化作用, 約0.1%的
EC被細胞色素P450 氧化為N-羥基-氨基甲酸乙酯, 該物質
能夠誘導Cu2+調控的DNA 氧化損傷。目前, 普遍認為第
三種途徑是EC 的主要致癌途徑。
圖1 氨基甲酸乙酯代謝途徑[21]
Fig. 1 Metabolic pathway of ethylecarbamate[21]
4 氨基甲酸乙酯的毒性
4.1 一般毒性
氨基甲酸乙酯的急性口服毒性低, 對于嚙齒動物, 其
經(jīng)口LD50 約為2000 mg/kg 體重, 當單次劑量達到1000
mg/kg 體重時, 可達到麻醉效果[22]。長期攝入EC 會導致
實驗小鼠良性或惡性腫瘤的發(fā)生, 并伴隨體重和存活率下
降, 與劑量正相關[22]。
4.2 致突變性
氨基甲酸乙酯被認為是可致基因突變的誘變物質,
會使嚙齒類動物出現(xiàn)基因突變[23]。在實驗動物體內進行的
體細胞測試(包括誘發(fā)染色體畸變、微核形成和姐妹染色單
體交換等測試)[24], 結果幾乎全部呈陽性, 其中以對小鼠進
行的微核形成測試所呈的陽性反應最為明顯。小鼠淋巴細
胞的點突變測試結果全部呈陰性, 細菌、酵母和其他類別
哺乳動物細胞的測試結果各不相同。此外, 對接受EC 腹
膜注射或飲用含EC 水的小鼠進行致死性突變或特定位點
測試, 結果顯示并無證據(jù)表明EC 對哺乳動物細胞體內的
第9 期 崔 霞, 等: 發(fā)酵食品中氨基甲酸乙酯污染及其毒性研究進展 2619
生殖細胞具有基因毒性[25]。
4.3 致癌性
4.3.1 氨基甲酸乙酯的致癌性
氨基甲酸乙酯并不是劇毒化合物, 但具有致癌性, 屬
多位點致癌物質, 乙醇對其致癌性有促進作用[9,26]。自上個
世紀70 年代起, 人們對EC 致癌效應開展了系統(tǒng)的研究工
作。早期國外學者以嚙齒類實驗動物為研究對象, 進行了
EC 的致癌性研究[27-29], 單次劑量或短期口服100~2000
mg/kg 體重的EC 會誘發(fā)小鼠、大鼠和倉鼠腫瘤[30]。Beland
等[9]在B6C3F1 小鼠進行了EC 致癌性研究, 連續(xù)兩年給小
鼠口服EC, 雌性和雄性小鼠均出現(xiàn)多位點腫瘤, 包括肺
泡、支氣管、肝細胞與副淚腺良性或惡性腫瘤、肝血管肉
瘤、乳腺棘皮瘤或腺癌, 并與劑量呈正相關; 肝臟和心臟
腫瘤主要在雄性小鼠多發(fā), 特別是在EC 高劑量組(90
mg/kg)的雄性小鼠發(fā)生率比較高, 前胃癌和皮膚癌也主要
多發(fā)于雄性小鼠; 在雌性小鼠中則觀察到卵巢癌和乳腺癌,
由此可以推測EC 致癌性有性別差異。對非人靈長類動物
口服EC 的研究表明, 如連續(xù)5 年每天口服EC (250
mg·kg(bw)?1·d?1), 將導致出現(xiàn)類似于嚙齒類動物的腫瘤癥
狀[11], 如肺腺瘤、肝細胞腺瘤、肺癌、肝癌等。對于人類,
EC 則屬于潛在致癌物[22]。
4.3.2 氨基甲酸乙酯代謝產(chǎn)物的致癌性
氨基甲酸乙酯進入體內后在細胞色素P450
(cytochrome P450, CYP)的作用下, 代謝為N-羥基-氨基甲
酸乙酯和VC, VC 在CYP 的作用下進一步氧化為VOC。
Sakano 等[20]的研究表明, N-羥基-氨基-甲酸乙酯經(jīng)酯酶作
用代謝成羥胺, 羥胺在肺、淋巴、肝臟等器官被分解成NO
和O2, 最終誘導產(chǎn)生Cu2+調控的DNA 損傷和脫嘌呤反應。
這種損傷多發(fā)生于胸腺嘧啶(T)和胞嘧啶(C)的殘基上, 具
體作用機制為[31-33]: Cu2+存在時, EC 被細胞色素P450 氧化
的同時還會產(chǎn)生NO 和O2-, 由NO+O2-產(chǎn)生的過氧化氮能
夠導致8-二氫-2′脫氧鳥苷(8-oxodG)的形成以及8-N-鳥苷
酸的脫嘌呤作用。8-oxodG 能夠導致DNA 雙鏈復制時錯配
(即GC→TA 的堿基顛換), 從而造成基因的嚴重缺失或突
變; 同時, 8-N-鳥苷酸的脫嘌呤作用形成的無嘌呤核苷酸
也將潛在地誘導GC→TA 的堿基顛換作用。通常認為, Cu2+
存在時8-oxodG 的形成以及8-N-鳥苷酸的脫嘌呤作用是
EC 致癌的主要機制[20,34]。
Park 等[35]的研究表明, EC 的代謝產(chǎn)物VC 是一種比
EC 致癌性更強的物質, VC 環(huán)氧化產(chǎn)物VOC 在動物體內會
形成DNA 加合物, 造成DNA 雙鏈的損失, 進而導致癌變
的發(fā)生, 其中VOC 被認為是EC 致癌性的終點物質。
Hernandez 和Forkert[36]通過EC 和VC 對小鼠致癌性的比
較研究發(fā)現(xiàn), 當EC 的劑量是VC 的20~50 倍時才會出現(xiàn)與
VC 相同的致癌作用。給小鼠飲用相同劑量EC 和VC, VC
作用組小鼠肝臟和肺臟形成的DNA-加合物水平是EC 作
用組小鼠的3 倍。由此證明VC 的致癌作用要強于EC, 這
與Park 等的研究結果相一致[35]。綜合以上研究可以得知
EC 及其代謝產(chǎn)物N-羥基-氨基甲酸乙酯、VC 及VOC 都具
有致癌性, 并且細胞色素P450 對EC 及其代謝產(chǎn)物致癌性
的發(fā)揮起著至關重要的作用, 因此近期關于EC 致癌機制
的研究也多圍繞細胞色素P450 展開。
4.4 P4502E1 對氨基甲酸乙酯致癌性的影響
細胞色素P450 為一類亞鐵血紅素蛋白的超家族酶系,
對內、外源性物質的代謝失活或活化起關鍵作用, 在藥理
學和毒理學方面具有十分重要的地位。P4502E1(CYP2E1)
是細胞色素P450 超家族酶系中的重要成員, 廣泛分布于
體內組織(腦、腎、肺和小腸等), 其中肝臟為主要表達器
官[37-38]。CYP2E1 被認為是機體對環(huán)境和工業(yè)毒物或致癌
物敏感程度的重要決定因素[39]。Hoffler 等[40,41]的研究證實
CYP2E1 是EC 代謝以及發(fā)生氧化反應的關鍵酶, CYP2E1
缺失可以顯著抑制EC 誘導的基因毒性以及過氧化損傷,
進一步導致致癌作用, 這就間接證實了CYP2E1 對EC 致
癌作用的影響。隨后, Ghanayem 等[42]將EC 分別作用于
CYP2E1 基因缺失小鼠(Cyp2e1-/-)和CYP2E1 基因過表達
小鼠(Cyp2e1+/+), 研究發(fā)現(xiàn)與Cyp2e1+/+相比, EC 對
Cyp2e1-/-的致癌性顯著降低, 由此證明CYP2E1 在EC 致
誘導癌癥的過程中發(fā)揮著重要作用。通過分析與CYP2E1
相關的病理生理狀態(tài), 有助于揭示CYP2E1 的表達調控機
制, 認識其介導的毒性作用, 并為尋找有效的防控措施提
供依據(jù)。
5 發(fā)酵食品中氨基甲酸乙酯的污染情況及限量
標準
早在1971 年, Loroth 等[43]就在發(fā)酵食品中發(fā)現(xiàn)了EC,
1976 年, Ough 等[44]在酸乳酪和酒精中檢測到了EC, 此后,
世界各國學者又先后在蒸餾酒、水果白蘭地、威士忌、醬
油和面包等發(fā)酵酒精飲料和食品中檢測到了EC。這些發(fā)現(xiàn)
引起了各國政府對發(fā)酵食品中EC 污染的重視, 鑒于EC 的
致癌作用, 世界各國對發(fā)酵食物中EC 的污染水平展開了
調查。2000 年, 韓國學者Kim 等[45]的研究概括了日常生活
中EC 的累積暴露程度, 一些發(fā)酵食品, 如醬油、泡菜、大
醬、面包、饅頭、餅干、豆腐加上酒、清酒和梅酒等亞洲
傳統(tǒng)食物中有較高水平的EC。2004 年, Hasnip 等[46]對英國
市售的75 種液態(tài)發(fā)酵食物(包括啤酒、葡萄酒、強化葡萄
酒、烈性酒、利口酒、醬油、醋等)以及25 種固態(tài)發(fā)酵食
物(包括奶酪、酸奶、酵母提取物泡菜、大豆產(chǎn)品、圣誕布
丁等)中EC 的含量進行了檢測。除了醬油、醋和啤酒沒有
檢測到EC 外, 其他液態(tài)發(fā)酵食物中都含有一定量的EC。
該研究還顯示, 英國市售的25 種固態(tài)發(fā)酵食品中泡菜、酵
母提取物及圣誕布丁有少量EC 檢出, 除此之外, 其他固
2620 食品安全質量檢測學報 第5 卷
態(tài)發(fā)酵食物中都沒有檢測到EC。2005 年日本學者[47]對上
百種清酒和燒酒中的EC 含量進行了測定。普通清酒中EC
平均含量為47 μg/L, 最大210 μg/L; 儲存3 年以上的清酒
中EC 平均含量為183 μg/L, 最大為1100 μg/L; 燒酒中EC
含量最大為37 μg/L。
我國香港食品安全中心于2007?2008 年對276 份發(fā)酵
食品和酒精飲品樣品(包括70 個酒精飲料)中的EC 含量進
行抽樣檢測[48], 276 份樣品中EC 的檢出率為73%, 含量在
650 μg/kg 以下, 其中大豆發(fā)酵食品(腐乳)及酒精飲品(黃
酒、日本清酒和梅酒)中EC 的含量較高。2010 年, 吳平谷
等[49]對237 份市售發(fā)酵食品(包括黃酒, 白酒, 葡萄酒, 啤
酒, 料酒, 醬油, 醋和發(fā)酵豆腐等八個種類)中EC 的含量
進行檢測, 結果顯示, 在這些發(fā)酵食品中EC 的檢出率為
100%, 含量范圍為2.0~515.0 μg/kg。2013 年, 龍順榮等[50]
對437 批次的發(fā)酵食品中EC 的污染狀況進行了檢測, 其
中陽性樣品343 批次, 陽性率最高的是果酒為100%, 其次
是醬油(98.2%)、醋(86.7%)和黃酒(78.4%), 最低的是啤酒,
為未檢出。綜合近些年我國對發(fā)酵類食品中氨基甲酸乙酯
的污染狀況調查結果, 大部分發(fā)酵食品均存在EC 的污染,
平均含量最高的是水果白酒、黃酒, 其次是醬油和醋, 同時
醬油和醋中EC 的陽性率也相對較高, 在今后的研究和檢
測中需要重點關注。
人群膳食攝入的EC 主要來自于發(fā)酵食物和酒精飲料,
在眾多的發(fā)酵食品中, 發(fā)酵酒由于EC 前體物(尿素、瓜氨
酸和氰化物等)的存在受到關注。JECFA 建議各國采取預防
措施降低酒精飲料中EC 的含量。2010 年, 歐盟發(fā)布了核
果類蒸餾酒中EC 控制操作規(guī)范, 以期通過該規(guī)范措施使
直接飲用的蒸餾酒種的EC 含量控制在1 mg/L 以下。目前
國際上尚未制定統(tǒng)一的EC 限量標準, 不過一些國家, 如
加拿大、美國、法國、德國、韓國等已經(jīng)制定了酒精飲料
中EC 最高限量(見表1)[28]。我國由于缺乏足夠數(shù)量的各類
表1 酒精飲品的氨基甲酸乙酯最高限量(μg/L)
Table 1 Maximum limits of EC of alcoholic beverages
國家 葡萄酒
強化
葡萄酒
蒸餾酒
日本
清酒
水果
白蘭地
加拿大 30 100 150 200 400
美國 15 60 – – –
法國 – – 150 – 1000
德國 – – – – 800
捷克共和國 30 100 150 200 400
韓國 30 – – – –
瑞士 – – – – 1000
注: “–”表示暫無限量值
食品中EC 監(jiān)測及相應食品消費量數(shù)據(jù), 對EC 污染評估也
尚未廣泛開展, 對其并未制訂相應的限量標準。但是相關
部門已經(jīng)開展了對EC 的調查和研究, 爭取盡快制定出我
國有關EC 的限量標準。
6 氨基甲酸乙酯風險管理措施
氨基甲酸乙酯是伴隨發(fā)酵食品(如面包、酸奶、乳酪、
醬油等)和酒精飲料(如葡萄酒、蘋果酒、啤酒、中國黃酒
和日本清酒等)釀造過程而產(chǎn)生的一種具有致癌作用的物
質, 應有足夠的認識。目前EC 含量已是國際上評價各類
發(fā)酵酒品質的重要指標, 為了應對EC 帶來的食品安全問
題, 國際上已經(jīng)著手于EC 含量控制策略和方法的研究[51]。
美國針對食品中EC 的污染, 發(fā)布了《氨基甲酸乙酯預防
性行動手冊》, 以期通過改善農(nóng)業(yè)及釀酒工藝來減少葡萄
酒中的EC 含量[14]。歐盟也于2010 年發(fā)布了核果類蒸餾酒
中EC 控制操作規(guī)范, 以期通過該項措施來減少直接飲用
的蒸餾酒中EC 含量。由此可見, 國際上比較一致的管理
思路是先制定控制EC 污染的操作規(guī)范, 在采取所有可能
控制措施之后, 再考慮制定限量工作。我國趙光耀等率先
開展了中國黃酒中EC 控制研究, 已經(jīng)形成了EC 生成源頭
控制技術和產(chǎn)品包裝前控制技術等一套黃酒中EC 含量的
控制技術[52,53]。目前對降低黃酒中EC 含量的各種理論措
施基本已經(jīng)成熟[54,55], 當前迫切需要跟蹤我國發(fā)酵食品和
酒精飲料的發(fā)酵過程, 分析檢測EC 的含量, 建立對各種
發(fā)酵食品和酒精飲料中EC 含量的測定方法和限量標準。
進一步對EC 生產(chǎn)機制和防止、降低EC 的生成作深入研
究, 確保我國生成的發(fā)酵食品和酒精飲料的安全性。
7 結 語
綜上所述, 近些年國際上已有不少關于氨基甲酸乙
酯的研究, 但研究對象多為嚙齒類實驗動物。關于人類腫
瘤與氨基甲酸乙酯暴露之間關系的流行病學研究甚少, 特
別是氨基甲酸乙酯對人體細胞的毒性及毒性作用機制至今
尚無報道, 我國在這方面更是處于空白。FAO、WHO 與聯(lián)
合食品添加劑專家委員會(JECFA)在2005 年對氨基甲酸乙
酯進行的評估中認為現(xiàn)有的人類數(shù)據(jù)不足以用作界定其危
害特征。這使得對其進行人群健康風險評價具有一定的不
確定性。鑒于氨基甲酸乙酯對人體具有潛在的健康風險,
我國要及時主動開展基礎性研究, 獲得必要數(shù)據(jù), 開展風
險評估, 以便采取有效的措施來減少其對人類健康帶來的
危害。
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(責任編輯: 張宏梁)
作者簡介
崔霞, 博士, 助理研究員, 主要研究
方向為食品安全。
E-mail: cuixiastyle@163.com
吳永寧, 研究員, 主要研究方向為食
品安全。

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